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打印骨科钛合金的亚慢性全身毒性研究

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摘要：

3D打印技术又称为增材制造技术或快速成型技术，已广泛应用于医疗器械领域。就钛合金植入物而言，目前我国已有3D打印钛合金植入物获得CFDA的注册许可证，更多的增材制造医用钛合金植入物也逐步进入医疗器械注册审评环节[1]。

3D打印骨科植入物作为长期植入体内的医疗器械产品，存在体液环境中微粒析出、动态环境中材料脱落等风险，对其进行合理的临床前安全性评价很重要[2]。本研究对3D打印的骨科钛合金的亚慢性全身毒性进行研究，以判断其是否具有潜在的亚慢性全身毒性，为相关的临床研究和应用提供毒理学数据支持。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物

SPF级SD大鼠，4～5周龄(中国食品药品检定研究院实验动物资源中心)，适应性喂养5 d后用于实验。大鼠独立通气笼(IVC)条件下饲养，饲养密度2只/笼，换气次数大于50次，笼盒内风速小于0.2 m/s，室温20 ℃～25 ℃，相对湿度40%～70%。光照采用自动定时方式控制12 h光照12 h黑暗。实验动物生产许可证号：SCXK(京) 2014-0013；实验动物使用许可证号：SYXK(京) 2017-0013；饲料生产许可证号：京饲证(2014)06054。

1.1.2试剂与仪器

生化检测试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)；凝血酶原时间PT检测试剂盒、活化部分凝血活酶时间APTT检测试剂盒、血液学检测试剂盒(希森美康医用电子有限公司，日本)；水合氯醛、柠檬酸三钠(国药集团化学试剂有限公司)；0.9%氯化钠注射液、甲醛(石家庄四药股份有限公司)。

HITACHI 7080全自动生化分析仪、低温离心机(日立公司，日本)，Sysmex CA 1500全自动凝血分析仪、Sysmex XT-1800i全自动血液分析仪(希森美康医用电子有限公司，日本)，显微镜(莱卡公司，德国)，电子天平(上海跃平科学仪器有限公司)。

1.2方法

1.2.1试验样品

3D打印骨科钛合金试样(国产；规格：6×10×30)，辐照灭菌。

1.2.2样品浸提液制备

采用0.9%NaCl注射液按0.2 g/mL比例制备浸提液，在37 ℃下振摇浸提72 h。用同批号浸提介质作为阴性对照。

1.2.3试验步骤

注射前随机将大鼠分为对照组和试验组，每组20只，雌雄各半。试验组大鼠尾静脉注射检测样品浸提液，对照组大鼠尾静脉注射浸提介质，每天注射1次，注射量为10 mL/Kg，共注射28 d。根据大鼠体重增长情况调整检测样品浸提液注射体积。28 d后解剖，解剖前禁食16 h，称取空腹体质量，10%水合氯醛溶液以0.4 mL/100 g BW大鼠腹腔注射麻醉后，下腔静脉取血，分别测定血液学、血液生化学各项指标；放血处死大鼠，解剖观察各组织器官是否出现异常，称取各脏器湿重值，计算各组织器官的脏器系数(g/100 g)，浸泡在10%甲醛溶液固定后进行常规组织病理学检查。

1.2.4检测指标

试验结束日，麻醉后下腔静脉取血。测定血红蛋白浓度(HGB)、红细胞数(RBC)、血小板数(PLT)、白细胞数(WBC)和凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等血液学指标；血液经离心分离血清，测定天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素(UREA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、肌酐(CRE)、总胆固醇(T-CHO)等临床生化指标。大鼠处死后系统尸解，称取脑、心、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢的质量并计算脏器系数(g/100 g)。

1.3统计学方法

以SPSS 21.0软件进行统计学分析。若两组样本方差齐性且符合正态分布，选择两独立样本t检验；若方差不齐选用两样本秩和检验。P<0.05表示两组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般状况观察

对照组和样品组大鼠外观及行为正常，活动自如，呼吸均匀，心跳匀速，反应敏捷，被毛润泽，皮肤和黏膜无改变，眼、耳、鼻、口、生殖腺和肛门无异常分泌物，粪便软、色棕黄、成型。每日观察未见大鼠出现明显异常反应或濒死状态。

2.2对体质量的影响

各时间点样品组与对照组大鼠体质量差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 大鼠体质量Table 1 Body weights of the rats天数Day对照组-雄(g)Control group-M (g)样品组-雄(g)Sample group-M (g)对照组-雌(g)Control group-F (g)样品组-雌(g)Sample group-F (g)1165.

2.3血细胞

雄性大鼠样品组淋巴细胞数(L)与同性别对照组有显著统计学差异(P<0.05)；其余各指标雌雄样品组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

文章来源：《北京印刷学院学报》网址: http://www.bjysxyxb.cn/qikandaodu/2021/0629/907.html